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医药学论文:泌尿系统肿瘤抑癌基因研究新进展[1]

来源:学生作业帮助网 编辑:作业帮 时间:2024/03/28 21:04:57 医药学论文
医药学论文:泌尿系统肿瘤抑癌基因研究新进展[1]医药学论文
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  抑癌基因的失活或癌基因的激活与肿瘤的发生、发展关系密切。抑癌基因的点突变、重组、缺失或甲基化所致的功能失活与多种人类恶性肿瘤的发生及发展有关。抑癌基因编码的蛋白质具有多种功能。在肿瘤的发生过程中,抑癌基因的失活比原癌基因的激活起着更关键的作用。


  人类第一个抑癌基因Rb于1986年分离克隆并鉴定出来。近期研究表明:抑癌基因的点突变、重组、缺失或甲基化所致的功能失活与多种人类恶性肿瘤的发生及发展有关,在肿瘤细胞转化过程中,抑癌基因功能的失活比原癌基因的激活起更关键的作用。抑癌基因编码的蛋白质广泛存在于各种细胞中,主要有以下功能:①诱导终末分化;②维持基因稳定;③触发衰老,诱导细胞程序性死亡;④控制细胞增殖;⑤抑制蛋白酶活性;⑥改变DNA甲基化酶活性;⑦调节组织相容性抗原;⑧调节血管生成;⑨促进细胞间联系。近几年来关于泌尿系统肿瘤抑癌基因的研究取得了重要进展,发现了许多新的抑癌基因,现综述如下。


  1 抑癌基因p16、p21、p27的研究进展


  1.1 p16


  细胞周期是细胞增殖分化的最后共同通路。静止期细胞在受到增殖原刺激后,从G0/G1期向S期、G2期及M期过渡,如果有增殖原的不断刺激,细胞在经过M期后进入G1期并继续下一个周期,如果失去增殖原刺激,细胞停止于G1期不再向S期过渡而停止增殖,进入G0期。在细胞周期的各个间期中,以C1期最为重要,许多细胞外及细胞内的增殖调近代物质主要作用于该期,G1期的后期存在一个限制点(restrictionpoint),在此点以前,细胞周期的传递以依赖增殖信号的方式进行,在未通过限制点以前,若推动增殖原刺激,细胞周期则不再向前进行而回到G1期的起始点;通过该点以后,细胞周期则不同志依赖于增殖原的刺激而自行向前推进,此时,增殖原存在与否不再影响细胞周期的传递,限制点以限速方式对细胞周期进行调控。限制点的形成与作用机制目前尚未完全明了,但大量研究发现视网膜母细胞瘤基因的蛋白产物(Rb蛋白)的磷酸化 dNA复制所需的蛋白表达关系密切。在静止期细胞中,Rb呈低磷酸化状态,非磷酸化的Rb与转录因子E2F等结合而使其失活,细胞受到增殖原刺激后Rb被磷酸化而与E2F解离,从而启动转录。Rb的磷酸化与细胞内周期素依赖激酶(CDKS)的活性有关,与Rb磷酸化关系最为密切的CKDS有CDK4、CDK6等,CDKS只有与其正调节物同期素(cyclins)结合成cyclins-CDKS复合物才能发挥激酶活性,使Rb磷酸化,启动转录。CDKS的活性除受到cyclins的正调节外,还受到其抑制物(CKDIS)的负调节,其中抑癌基因p16的蛋白产物p16蛋白是最重要的一种抑制物。p16蛋白主要与CDK4结合而使之失活,CDK4的失活在很大程度上影响了cyclins-CDKs复合物的活性,Rb蛋白的磷酸化也就受到了抑制。


  Kamb等的研究发现肾癌细胞中p16基因的缺失率为56%,膀胱癌为33%。有学者报道p16基因传染到膀胱癌细胞中可引起肿瘤细胞生长减慢,致瘤性降低,提示p16基因的失活与泌尿系肿瘤的发生发展密切关联。Herman等[1]检测了26株肾癌细胞系中p16基因的表达情况,结果有13株出现了p16基因的纯合性缺失,其中6株有5’端CpG岛异常甲基化。KamB等也在9株肾癌细胞系中发现有5株出现p16基因的纯合性缺失,序列分析未发现p16的点突变。Spruck等报告31例原发性膀胱癌中有6例为p16纯合性缺失,无一例突变。上述研究表明p16的纯合缺失可能是它失活的主要方式。Gu等[2]对30例前列腺癌患者行SSCP分析,仅2例存在p16第2外显子的改变。即148密码由G→A,由此氨基酸由Ala变成Thr,他们也认为,突变并不是p16失活的重要途径,而DNA甲基化常导致p16的失活。


  随着对p16基因的进一步认识,近来多数学者认为,由于p16基因片段小,作用专一,它用于基因治疗优越于p53,而且可以生产出模拟p16蛋白功效的药物以替代缺失的p16,进而达到抑制人体内多种肿瘤生长的目的。


  1.2 p21


  Lacombe等[3]检测了27例原发性膀胱癌细胞p21的表达及其编码的产物,通过序列分析显示1例发生点突变,其他病例表现在322位点发生了移码突变(C→A)和8个核苷酸缺失。Dangle s等[4]对人膀胱癌细胞系的研究后发现p21的过度表达可诱导癌细胞发生凋亡。


  Shiohara等研究发现p21突变在肿瘤的进程中所起的作用并不十医药学论文