医药学论文：胰岛素抵抗及胰岛素抵抗综合征研究展望[1]

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　　1988年Reaven提出著名的“X综合征”的概念〔1〕 ，这在胰岛素抵抗(IR)认识史上是一个新的里程碑。他不仅大大推动了糖尿病的研究与防治 ，刷新了对糖尿病机制及防治的认识，同时还促进了包括内分泌及代谢病、心血管疾病、 肾脏病、妇产科学以及药学等多学科的交叉渗透。故自90年代以来一直成为世界医学前沿的 一大亮点。现就当前研究中最新进展的一些重要问题作一简要讨论，以供今后研究参考。

　　一、临床流行病学研究

　　1.IR/胰岛素抵抗综合征(IRS)流行病学：2型糖尿病普遍存在IR早已定论。但2型糖尿病中究 竟有多少人有IR则缺乏准确数据。最近Haffner等采用改良FSIGT微小模型法测定了479例2型 糖尿病，以胰岛素敏感指数≥1.61×10-4min-1*μU-1*ml-1( 高于非糖尿病者的中位数)定义为对胰岛素敏感，结果胰岛素敏感的2型糖尿病为37例(8%)， 而2型糖尿病中有IR者占442例(92%)〔2〕。

　　在大规模人群中的IR患病率的调查资料极为有限。Bloomgarden估计在美国人中7　 　000～8　　000万人有IRS，占美国人口的1/3〔3〕。这是一个 十分惊人的数字!

　　IRS的患病率近来也开始进行研究。一项888例的多国群体研究表明IRS中糖耐量低减(IGT)+ 血脂异常+高尿酸血症+高血压的联合流行率可高达81%。在中国，贾伟平等报告上海4 0～49岁人群随机抽样的771例男性和1　　189例女性IR流行情况。以高血糖、 高血压及血脂异常兼具者为全代谢综合征。结果，标　化后的患病 　率分别为超重33.3%，肥 胖4.3%，糖尿病11.9%，空腹血糖异常升高(IFG)/IGT 12.1%，高血压44%，血脂异常67.5%， 全代谢综合征12.4%。在正常体重〔体重指数(BMI)18.5～25〕，超重(BMI 25～30)及肥胖( BMI＞30)三组中全代谢综合征的患病率分别为8.0%、21.6%及29.6%。进一步将正常组按BMI 23 kg/m2分为两组，发现BMI＞23者全代谢综合征的相对危险度较BMI＜23者高2～4倍。因 此，作者等提出对中国人IRS、BMI＞23的人群应进行干预〔4〕。

　　2.IR/IRS危险因素的临床流行病学研究：近年的一些研究与过去的研究比较有如下显著特点 ：多为前瞻性、多中心、大样本、长期纵向列队+横断面分层研究，如胰岛素抵抗粥样硬化 研究(IRAS)为期4年，纳入对 象1　　625人。Reaven正在进行的一项“IR预示心血管疾病”的研究以及明尼 苏达一项社区研究亦均为5年。而历时最长，规模最大的研究当首推英国前瞻性糖尿病研究( UKPDS)。过去的研究多为 小样本，短时间，实验室或临床的断面研究。另一重要特点是现在研究是以心血管事件及( 或)冠心病死亡例数作为直接的临床“硬终点”，而心电图变化及生化参数仅作为亚临床替 代性终点。这些以循证医学原则指导的随机对照试验，其结果的论证强度及可信度大大超过 以前的试验。

　　将人群按IR轻中重分层，分析不同层面人群心血管疾病事件发生差别，Reaven发现在IR最严 重的一组健康非糖尿病人群中心血管疾病事件发生率最高，占18%；中度组8%，而IR最轻组 则为零。再度证明IR为冠心病强力的预告因素。在IRAS试验中，Festa等发现在 非洲裔、西班牙裔及欧洲裔美国人中非糖尿病、糖尿病及IGT人群中血清胰岛素原与低密度 脂蛋白(LDL)颗粒大小呈负相关，小而密LDL具有更强的致动脉粥样硬化的作用，此LDL亚类 之增高为IR的重要特征〔5〕。其他研究发现，不同年龄，不同种族人群中均普遍存 在IR，但有差异性，提示IRS有明显异质性，同时也至少可部分地解释一些试验结果之间的 差异性。

　　二、IR的分子机制〔3，6〕

　　胰岛素信号转导级联/网络中胰岛素受体(I Rc)、胰岛素受体底物系列(IRSs)及其下游的PI- 3激酶(PI-3K)系统的障碍为近年研究的主攻方向。在这方面以Joslin糖尿病中心的Kahn及W hite等的研究组成绩最著。自1991年以来，他们及其他学者已发现IRSs成员6个，目前正对 其生理、病理意义进行深入研究。其中以IRS-1及IRS-2研究较多。采用去基因(knock out )小鼠研究发现：IRS-1去基因(IRS1-/-)小鼠，PI-3K活性降低，IRS-2表达及其磷 酸化代偿性增加，伴IGT，肌、脂细胞IR以及对胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ医药学论文