医药学论文：胰岛素样生长因子[1]

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　　胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, IGFs)从发现到现在已经有40多年了。其中的IGF-Ⅰ最早曾被称为硫化因子，后来又称之为生长介素。胰岛素样生长因子参与体内几乎每个器官的生长和功能。

　　一、IGFs基础生化和生理作用

　　胰岛素样生长因子家族有三种肽类激素(或生长因子)：胰岛素(Ins)、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ。人类IGF-Ⅰ基因位于12号染色体，IGF-Ⅱ基因位于11号染色体。人体内许多组织可以合成、分泌IGFs，但循环中的IGFs则主要是由肝脏分泌的。IGF-Ⅰ是70个氨基酸的单链多肽，分子量7649，和胰岛素原有50%的序列相同。但和胰岛素不同的是，它在循环中仍保留相应于胰岛素C肽的那部分，并有一延长的羧基端。胰岛素的半衰期是几分钟，循环中的浓度在pmol水平；IGF-Ⅰ在循环中的浓度在nmol水平(人约为25nmol/L)。IGF-Ⅱ和IGF-Ⅰ有70%的序列相同，人血清中的浓度更高(约100nmol/L)。血中IGFs只有1%左右是游离的，其余都和胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein, IGFBP)结合，这种蛋白调节IGFs作用的发挥。在人脑、血小板、子宫、胎儿和牛奶中还存在一种短链IGF-Ⅰ，它的N端较正常IGF-Ⅰ少3个氨基酸，这样它和IGFBP的结合力降低，其生物学活性比正常IGF-Ⅰ要大。

　　IGFs通过IGF受体起作用。IGF受体有3种：IGF-Ⅰ受体、IGF-Ⅱ受体和IGF/Ins杂合受体。IGF-Ⅰ受体基因位于15号染色体，结构和胰岛素受体的结构相似：是由2个α亚基(706个氨基酸，相对分子质量约140000)和2个β亚基(626个氨基酸，相对分子质量约95000)通过二硫键连接而成的四亚基结构。α亚基位于细胞外，是配体结合部位，对IGF-Ⅰ的亲和力较高(Kd 0.2～1.0nmol/L)，对IGF-Ⅱ的亲和力要低2～15倍，对胰岛素的亲和力则要低100～1000倍。β亚基包括两部分：跨膜部分和细胞内部分；细胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性，当受体和配体结合后，该部分结合并激活胰岛素受体底物-Ⅰ(insulin receptor substrate-Ⅰ IRS-Ⅰ)，IRS-Ⅰ再和细胞内其它传递信息的物质作用，从而产生生物学效应。IGF-Ⅱ受体(也是6-磷酸甘露糖的受体)和IGF-Ⅰ受体不同，它是单条肽链结构，且无内在的酪氨酸蛋白激酶活性。IGF-Ⅱ受体对IGF-Ⅱ的亲和力很高(Kd 0.017～0.7 nmol/L)，对IGF-Ⅰ的亲和力要低500倍，几乎不结合胰岛素。它介导IGF-Ⅱ的摄取和降解，至于是否具有信息传导作用，目前还不清楚。IGF/Ins杂合受体，能和胰岛素及IGF-Ⅰ结合，对IGF-Ⅰ的亲和力和IGF-Ⅰ受体相似，对胰岛素的亲和力则要低15～50倍，它在体内到底有何作用仍不清楚。两种IGFs大多和IGF-Ⅰ受体结合，在浓度较高时，胰岛素和IGFs在各自受体间有交互作用。激活胰岛素受体和IGF-Ⅰ受体在细胞内引起相似的初始反应。然而，胰岛素主要调节代谢而IGFs主要调节生长和分化，这些激素在细胞内引起生物效应的最后通路仍不清楚。

　　本世纪80年代中期到90年代初，成功地克隆了IGFBP1-6并弄清了它们的氨基酸序列，它们有35%的序列是相同的〔1〕。最近又发现了至少四种IGFBP(IGFBP7-10)，它们和IGF的亲和力较前几种IGFBP要低。IGFBP主要作用有：(1)调节IGFs的作用；(2)在特定的细胞基质中储存IGFs；(3)不依赖IGF而发挥作用〔1〕。IGFBP主要在肝脏合成，只和IGFs结合，而不和胰岛素结合。IGFBP中，IGFBP-3结合血清中75%～80%的IGFs。

　　某些IGFBP和胰岛素样生长因子的亲和力要比IGF受体更强，因而可阻止IGFs的作用。磷酸化蛋白水解酶能降低IGFBP对IGFs的亲和力，增加游离IGFs浓度，这样IGFs和IGF-Ⅰ受体结合也随之增加，其生物学作用便也增加。

　　IGFs是胚胎发育中必须的。它在胚胎发育过程中所起的作用比生长激素还重要。在两细胞阶段就能检测到IGF-Ⅱ及其受体。它是着床 前的最重要的生长因子。生长激素或生长激素受体基因突变时，胚胎发育仅稍微迟缓，而IGF-Ⅰ基因突变的小鼠胚胎发育严重滞后。1996年，Woods等〔2〕报道了一例IGF-Ⅰ基因缺失的纯合子男孩，胚胎发育严重滞后，出生体重1.4Kg医药学论文