医药学论文：异基因造血干细胞移植后纯红细胞再生障碍[1]

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　　ABO血型不合不影响异基因造血干细胞移植的成功进行。许多研究表明，与ABO相合的移植相比，两者在植活时间，GVHD发生以及无病生存等方面差异不显著〔1〕。尽管如此，在ABO主要血型不合的异基因造血干细胞移植中，红系造血延缓甚至发生纯红细胞再生障碍(PRCA)时有发生。本文就异基因造血干细胞移植后PRCA的特点，发病机理和防治措施作一综述。

　　1　发病情况

　　纯红细胞再生障碍性贫血是指因红系祖细胞受损衰竭而导致骨髓红系细胞显著减少，且不累及粒细胞和血小板的一种贫血。移植后PRCA绝大多数发生于ABO血型主要不合的骨髓移植(BMT)，文献仅1例见于ABO相合的BMT〔2〕。近年来异基因外周血干细胞移植(Allo-PBSCT)后的PRCA也有报道，我院12例主要ABO血型不合的Allo-PBSCT后发生PRCA 5例。PRCA患者移植后外周血网织红细胞持续低下，血红蛋白进行性下降，骨髓红系增生低下甚至缺如，而粒系和巨核系基本正常。BMT后PRCA的发生率较低，文献多数个例报道，据样本较大的资料统计，主要ABO血型不合BMT后PRCA发生率为20%～30%〔3～6〕。PRCA病程长短不一，许多可以自然缓解，持续40～605 d，平均202 d。供受者ABO主要不合与PRCA发生密切相关，而且好发于O型受者，其中A→O发生率最高，B/AB→O相对较少。为避免输注干细胞时的急性溶血反应，移植前去除红细胞者容易发生PRCA，而用血浆交换降低凝集素滴度的移植则几乎不发生PRCA〔3〕。

　　2　发病机制

　　2.1　凝集素介导机制

　　异基因造血干细胞移植后PRCA的发病机制尚不明确，普遍的推测是凝集素介导的免疫机制异常导致红细胞及其前体细胞的破坏。

　　在ABO主要不合的BMT受者体内存在抗供者红细胞的凝集素，其滴度的高低对红系生长的影响有许多研究。Braine等〔13〕指出，移植前凝集素滴度越高，发生PRCA的机会越大，贫血持续时间越长。临床上移植前未采用血浆交换者凝集素滴度较高，容易并发PRCA。然而，大部分作者却认为只要移植前高滴度在移植后迅速下降就可避免PRCA的发生，而移植后滴度持续增高的凝集素在PRCA发生过程中更为重要。他们发现当移植后滴度持续较高时，红系造血不出现，而当滴度降至一定水平，如1∶16或更低时，红系生长才开始恢复〔3，5〕。

　　移植后凝集素的持续存在，提示受者源的免疫活性细胞持续存在并分泌凝集素。Sniecinski等〔5〕通过ABO抗原，同种异型免疫球蛋白和性染色体检查，Cokerill等〔7〕检测Ph染色体均证实PRCA发生时受者源免疫细胞的存在。从PRCA演变来看，有些病例在GVHD发生或供者淋巴细胞输注(DLI)后缓解〔7，8〕，说明消除受者淋巴细胞有助于PRCA缓解，间接反映其致病作用。

　　ABO抗原随红系细胞分化成熟而逐渐表达。多能干细胞一般不表达ABO抗原，之后各阶段细胞抗原表达比例因检测方法不同各家报道不一，但都具有增加趋势。Sieff等测得A抗原表达在BFU-E 7%，CFU-E 38%；Blackcock的结果为BFU-E 49.5%，CFU-E 83.5%。凝集素如何与ABO抗原作用从而破坏红系前体细胞呢?Blackcock推测定向祖细胞破坏可能是吞噬细胞介导调理作用引起的。Sahovic等〔9〕从PRCA患者取移植后125 d的外周血进行体外细胞培养，结果BFU-E，CFU-E，CFU-GM等生长良好，培养第1天加10%～20%患者血浆后各系生长不受影响，而在第7天加入补体，结果BFU-E 90%被抑制。因此，他们认为PRCA是由补体介导的红系前体细胞破坏而引起的。

　　2.2　环孢菌素A(CsA)

　　Sniecinski〔5〕的研究表明，比较两种GVHD预防方案，CsA+Pred组比MTX+Pred组PRCA发生率高，指出CsA是PRCA发生的危险因素之一。CsA可能起一种免疫调节作用，抑制供者T细胞而削弱清除受者源淋巴细胞的效应，而且不影响致敏淋巴细胞再次接触抗原后的增殖能力〔3，5〕，受者淋巴细胞得以存活并分泌凝集素。 但是，迄今绝大多数使用CsA的BMT或PBSCT并未发生PRCA，因此CSA的致病作用还有争议。

　　2.3　促红细胞生成素(EPO)

　　尽管多数研究指出移植后出血EPO水平升高〔10～12〕，但是Beguin等〔13〕发现Allo-BMT医药学论文