医药学论文：大肠癌辅助化疗进展[1]

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　　摘要:　辅助化疗是大肠癌综合治疗一个密不可分的部分。本文对辅助化疗的适应证、以5-FU为基础药物的化疗方案和疗效、给药途径等方面进行全面的综述，为辅助化疗前景提供临床指导。

　　近半个世纪来，尽管麻醉学及外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍未有较大提高。DukesA、B1期5年生存率为85％～90％，DukesB2为75％～80％，DukesC仅为25％～30％。大约33％的病人会出现复发，近半数病人死于转移［1］。大肠癌的治疗是以手术为主的综合治疗，根治术后的化疗即辅助化疗是大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。辅助化疗的机理在于用化疗控制减灭根治术后的残留病灶。术后机体荷瘤减轻，远处微小转移灶的增殖导致其对化疗的敏感性增高，同时化疗也有利于减少抗药克隆产生［2］。

　　一、辅助化疗适应证

　　大肠癌化疗临床试验始于50年代，当时将氮芥和噻替哌应用于术中，术后未取得任何临床疗效。60年代中后期的美国退伍军人肿瘤外科研究组（VASOG）及70年代中央肿瘤研究组（COG）均发现辅助化疗有助于提高无病生存期，特别是对于有淋巴结受累的大肠癌。对DukesC期结肠癌，辅助化疗能提高5％～25％无瘤生存率（DFS）和总生存率（OS）［3］。对DukesB期结肠癌的化疗目前仍有争议，近来有较多资料认为，辅助化疗对于具有高危复发因素的DukesB2结肠癌（如伴有肠梗阻、穿孔、周围脏器受累、核异倍体及高增殖指数、青年）有疗效。美国肠和乳腺外科辅助治疗研究组（NSABP）1996年综合其C-01、02、03、04的大规模临床试验结果认为，辅助化疗对于DukesB期结肠癌病人至少能受到与DukesC期相同的疗效［4］。直肠癌的大多数临床试验也认为，辅助化疗对DukesB2、B3、C期病例确有疗效。对直肠癌的治疗，放化疗密不可分，辅助化疗不但可以起到减灭微小转移灶的作用，而且能起到增加放射敏感性的作用［5］。放化疗结合能显著提高根治术后直肠癌病人的无瘤生存率和总生存率。

　　大肠癌病人如不参与临床试验，推荐以下治疗标准［6］，①DukesA、B1：随访；②DukesB2、B3：根据病例复发危险度进行个体化的辅助化疗（直肠癌应配合放疗）；③DukesC：以5-FU为基础药物的6疗程正规化疗（直肠癌应配合放疗）。

　　二、以氟脲嘧啶为基础药物的化疗方案和疗效

　　5-FU应用于大肠癌临床治疗已有40余年，是治疗大肠癌最有效的药物。Buyse等综合了先前所有随机对照辅助化疗资料认为，以5-FU为基本药物的化疗确能提高生存率，尽管这种差异较小，并且需要大样本才能体现出来（死亡差异度为0．83）。一般认为DFS和OS仅能提高5％～10％。5-FU为周期特异性药物，在人体内转化为其活性代谢物抑制胸腺嘧啶苷酸合成酶，阻断胸腺嘧啶脱氧核苷形成，干扰DNA形成，主要杀灭增殖周期S期细胞。以往有研究采用口服方法给药，认为无助于提高无瘤生存率和生存率，因为5-FU在每个病人的生物利用度有较大差异，缺乏可比性。日本结直肠癌化疗组认为，采用口服5-FU化疗方案对于DukesB、C期直肠癌能提高生存率10％～15％，对于DukesC期的结直肠癌也取得了相同效果［7］。通过静脉给药，目前有两种方案，即静脉滴注、静脉注射。5-FU的半衰期短（8～20分钟，平均16分钟），滴注可以维持有效血药浓度，增加S期肿瘤细胞的暴露，发挥更好的瘤细胞减灭作用。在大肠癌治疗过程中滴注，5-FU不但可以加大剂量，同时还可以减轻骨髓抑制等副作用。实际上在对转移性大肠癌病人治疗中也证实较静脉注射的有效率高，生存时间长［8］。近年来更倾向使用静脉滴注。理论上认为术后化疗越早越好，但术后围手术期化疗经常受各种因素的制约，绝大多数临床试验于术后4周内开始。

　　（一）MOF方案

　　将5-FU、长春新碱、甲基亚硝脲（Me-CCNU）联用，即MOF方案。NSABP的C-01试验认为MOF方案能显著提高无瘤生存率及总生存率，单纯手术组的复发危险、死亡危险分别为辅助化疗组的1．29和1．31倍，而随后进行的C-03试验证实，5-FU加叶酸（LV）化疗组较MOF化疗组疗效好。MOF方案不仅毒副作用大，而且在治疗过程中有引起白血病的危险，在结肠癌的辅助化疗中已为5-FU加LV方案及5-FU加LEV所替代。对于直肠癌，NSABP的R-01也得 出与C-01相同的结论。随后的NCCTG794751和NC-CTG864751、GITSG7189研究均否定Me-CCNU在MOF方案中的作医药学论文