医药学论文：儿童哮喘的遗传学研究进展[1]

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　　支气管哮喘是儿童常见的呼吸系统变态反应性疾病，是由免疫、遗传、环境以及其他因素共同作用而引起的多基因遗传病，遗传度为70％～80％，哮喘发病呈现多因性和异质性，并由不同的遗传机制控制。迄今为止，儿童哮喘的临床预后仍然是不尽人意，因此，探讨哮喘的发病机制是防治哮喘的根本途径。在此，仅对有关哮喘的遗传学研究进展作一简要介绍，以加深儿科工作者对其进一步的了解。

　　（一）哮喘发病机理概述：支气管哮喘是由免疫、遗传和环境等因素共同作用所引起的呼吸道急、慢性炎症，多为过敏性炎症。呼吸道的急性炎症使气道管壁的血管通透性增加、粘液分泌增多及平滑肌痉挛；慢性炎症进一步使气道结构和功能改变，导致气道高反应性，从而引起喘息、咳嗽和呼吸困难等哮喘症状。IgE介导的气道过敏性炎症反应是哮喘最常见的发病机制；其次，研究表明遗传因素在哮喘发病中起着重要的作用；同时环境因素在哮喘发病中也具有不可忽视的作用，环境因素中最重要的是过敏原的密度、患儿在过敏原中暴露的时间和方式，其他的环境因素包括吸烟、大气污染以及呼吸道感染，尤其是病毒感染。当具有遗传易感性的个体暴露在一定的环境中，气道的过敏性炎症就发生了。可见，免疫、遗传和环境在哮喘发病中的作用是相互影响的。

　　（二）哮喘表型及其遗传分析：研究遗传性疾病首先必须确定疾病的表型，这一点在哮喘的遗传研究中显得尤其困难。在流行病学调查研究中，一般基于既往的喘息并结合特应性表现和气道高反应性诊断哮喘。特应性表现包括血清总IgE升高和变应原皮试阳性两个方面。研究表明，特应性与非特异性的支气管高反应性之间存在明显的相关性［1］，但同样存在以下客观事实：具有特应性的个体可以没有气道高反应性；具有气道高反应性的研究对象可以不具有特应性或者不患哮喘。气道高反应性与哮喘性状的不一致性使人们猜想：气道高反应性可能是一种独立的遗传表型性状。有人在患有特应性哮喘儿童的一级亲属中测定了支气管易变性的患病率，结果表明，具有特应性表型的亲属的气道高反应性患病率为39%，而健康亲属患病率为32%。同时发现群体中过敏原皮肤试验阳性与气道高反应性之间没有直接的联系，提示这些现象为分离性状。也有研究提示，哮喘儿童呈现明显的气道高反应性，其父母的气道高反应性支持是单基因突变引起，且二者还有不同比例的不典型气道高反应性。此研究还表明气道高反应与变应原皮试阳性或血清总IgE高低无明显联系。比较患症状性哮喘与非症状性哮喘的儿童，前者父母的气道高反应性更明显，这一点支持支气管反应性可能以不完全外显的常染色体显性遗传方式遗传下来的观点，所以可能有两种因素引起气道的高反应性：（1）先天性决定的常染色体位点引起温和性的气道高反应性；（2）继发于气道过敏性炎症的获得性因素进一步增加气道的高反应性。

　　（三）哮喘基因研究：1.染色体11q13与高亲和性的IgE受体（FcεRIβ）：有人把哮喘基因定位于染色体11q12，13，并提出特应性传递主要是通过母系遗传。在基因组随机研究中发现，11q13与特应性有关,在英国和日本群体研究中确立了此种连锁关系。以后用11q13区域图谱证实了此候选基因的存在。IgE受体有一种变异体（亮氨酸181），这种变异体可能增加受体的信号传递能力，增加肥大细胞释放白细胞介素（IL）-4，并刺激高水平的IgE合成。新近的研究发现染色体11q13上的FcεRIβ基因可以作为特应性哮喘的候选基因［2］。IgE特异性受体也可以使哮喘易感者产生气道高反应性而不是特应性［3］。

　　2.染色体5q与细胞因子基因族：染色体5q31上的细胞因子基因族使得基因组的这个区域成为包含特应性基因的候选区域。在11个Amish大家系中的研究发现，血清总IgE水平与此区域相关联，即IL-4基因两个等位基因相同的同胞，其总血清IgE水平较一致，而等位基因不同的同胞，其IgE水平有较大的差异［4］。经采用同胞配对和Lod评分法对荷兰人群进行分析，发现染色体5q上有许多候选基因影响血清IgE的水平，其候选基因可能位于D5S436至D5S658附近，该区域跨过几百万个碱基对的范围，有许多候选基因，包括IL-4、IL-3、IL-5、干扰素、调节因子-1、单核-巨噬细胞克隆刺激因子的基因［5］ 。也可能是多种因素参与了特应质的发病机理。另有学者提出，IL-4基因调节区的多态性可能与特应性有关系［6］。应用连锁分析及同胞配对方法对日本68个家系的306位成员进行研究，结果表明，哮喘基因在染色体5q31～33上与遗传标记IL-4基因、IL-9基因及D5S393存在连锁（P=0.0 03，P=0.018，P=0.0077），且这些特医药学论文